敏泰生物 译

  人类大脑的发育涉及独特的过程（在许多其他物种中没有观察到），这可能导致神经发育障碍。脑类器官使得在人类背景下研究神经发育障碍成为可能。我们已经开发了crispr -人类类器官-单细胞RNA测序（CHOOSE）系统，该系统使用经过验证的诱导RNA对基于crispr - cas9的遗传破坏和单细胞转录组学在花叶类器官中筛选功能丧失。这里我们展示的是36个与转录调控相关的高危自闭症谱系障碍基因揭示了它们对细胞命运决定的影响。我们发现背侧中间祖细胞、腹侧祖细胞和上层兴奋性神经元是最脆弱的细胞类型。
  我们从单细胞转录组和染色质模式构建了脑类器官的发育基因调控网络，并确定了自闭症谱系障碍相关和扰动富集的调控模块。干扰BRG1/ brm相关因子（BAF）染色质重塑复合体的成员可导致腹侧端脑祖细胞的富集。具体来说，BAF亚基ARID1B的突变会影响祖细胞向少突胶质细胞和中间神经元前体细胞的命运转变，我们在患者特异性诱导多能干细胞衍生的类器官中证实了这一表型。我们的研究为在具有细胞状态、分子通路和基因调控网络读数的类器官模型中进行疾病易感基因的高通量表型表征铺平了道路。